京都大学は4日、同大学大学院医学研究科の簗取いずみ講師、大学院教育支援機構の岩井一宏特命教授らの研究グループが、老化細胞について、反応性の高い二価鉄をリソソームに蓄積させると、炎症性因子の産生など老化細胞形質の促進が生じることを明らかにしたと発表した。

リソソームへの二価鉄蓄積抑制により、老化細胞形質がほぼ消失することも見出しており、鉄の蓄積が老化に果たす新たな役割を見出した画期的な研究成果となっている。この成果は11月2日付で「The EMBO Journal」にオンライン掲載された。

細胞老化は増殖を停止した状態で、がん抑制や組織修復に不可欠な一方、加齢に伴い体内に蓄積していくと慢性炎症を引き起こし、さまざまな加齢関連疾患の原因になる。

これまで老化細胞には鉄が蓄積することは知られていたが、過剰な鉄は鉄依存性細胞死を引き起こすため、なぜ老化細胞が過剰な鉄を抱えながら死なずに生存できるのか、鉄の蓄積は単なる老化の副産物なのか、それとも老化を主導しているのかなど、分からない点が多く存在した。

そこで研究グループでは、老化細胞における鉄の局在と動態の観点から解析を進め、鉄蓄積が老化細胞で果たしている役割を明らかにすることを目指した。

研究では、二価鉄選択的蛍光プローブを用いた高精度イメージングのほか、CAGE-seqによる網羅的トランスクリプトーム解析、高度な生化学・細胞生物学的手法を立体的に組み合わせた多角的アプローチをとり、ヒト線維芽細胞などの細胞老化モデルを用いて、細胞内における鉄の局在・動態から、リソソームや脂肪滴のオルガネラ間連動、脂質・コレステロール代謝の分子メカニズムまで緻密に解明していった。そして得られた結果を老齢マウス組織を用いた生体レベルで検証している。

まず老化細胞では、反応性の高い二価鉄がリソソームに顕著に蓄積しており、この鉄を低減させることで、細胞の大型化や炎症性因子の産生など老化細胞の特徴がほぼ消失するため、リソソームへの二価鉄蓄積が老化細胞に特徴的な形質の発現を促進する重要な要因であると考えられた。

さらに顕著な鉄蓄積にもかかわらず、老化細胞が鉄依存的な細胞死に耐性がある謎に関しては、老化細胞が多層的防御メカニズムで耐性を獲得しているためであることを突き止めた。

二価鉄は高い反応性を持つため、その蓄積は膜を傷害して細胞死を惹起するが、老化細胞では二価鉄が緩慢かつ持続的に蓄積するため、ゆっくりとリソソームの機能を傷害していく。その結果、リソソームにコレステロールが蓄積し、この蓄積コレステロールがリソソーム膜を安定させるため、蓄積した二価鉄による膜破綻を防ぐものとなっていた。

加えて、鉄依存性細胞死における脂質過酸化の標的となる多価不飽和脂肪酸（PUFA）を脂肪滴へと隔離、老化細胞は攻撃因子である鉄と標的因子のPUFAを細胞内で物理的に引き離し、細胞死耐性を得ていることも判明した。

細胞培養系を用い、二価鉄、コレステロールのリソソームへの蓄積が、老化細胞のユニークな特徴であることも見出している。そして老齢マウスの脾臓組織でも老化細胞はリソソームに鉄とコレステロールを蓄積していたことから、二価鉄とコレステロール蓄積は、生体内でも老化細胞のマーカーとなるほか、加齢に伴って生じる鉄・コレステロールの蓄積との関連が示された。

老化細胞は細胞死を免れて生存し続ける。よって今回の研究成果は、老化細胞が多層的機構を駆使して鉄蓄積にもかかわらず、鉄依存性細胞死への耐性を獲得していること、その一環として獲得したリソソームへの二価鉄蓄積が老化細胞形質を発現する、すなわち老化細胞たらしめることを示している。これはリソソームへの二価鉄蓄積を抑えることにより、老化細胞の負の側面を消去できる可能性も示唆するものとなった。

研究グループでは、今回の研究について、従来の老化細胞を除去するという手法ではなく、リソソーム鉄を制御することにより、老化細胞の有害な形質を軽減できる可能性を示した点で画期的だとしている。今後は多様な組織や疾患モデルで検証を進め、新たな老化関連疾患に対する治療戦略につなげていきたいともした。

抗老化の観点からは、生体内で選択的にリソソーム鉄を制御する技術の確立が今後の課題となる。また鉄は成長期に必要不可欠な微量元素であるため、鉄欠乏は成長期においては避けられるべきだが、一方で抗老化という観点では、今回の知見によると鉄制限が有効である可能性があり、栄養学の観点からも鉄摂取についてのさらなる議論が必要とされる結果になった。

（画像はプレスリリースより）